سیگنالینگ انسولین توسط طعمه هایی سرکوب می شود

25فوریه 2020 - کشف یک مولکول طعمه برای انسولین درک محققان را از سیگنالینگ انسولین با پیامدهایی برای دیابت، طول عمر و تحقیقات پیری تغییر داد.

در یک کشف که ممکن است درک ما را از دیابت و طول عمر انسان بیشتر کند، دانشمندان مرکز تحقیقاتی اسکریپتس، مکانیسم بیولوژیکی جدیدی از سیگنالینگ انسولین را یافتند. مطالعه ی آنها، با استفاده از کرم حلقویC. elegans ، نشان داد که یک گیرنده ی طعمه(decoy) با اتصال به مولکولهای انسولین، آنها را از ارسال سیگنال هایی برای افزایش تولید انسولین باز می دارد.

این مطالعه که در مجله eLife منتشر شد، یک بازیکن جدید را در سیستم سیگنالینگ انسولین شرح می دهد که ممکن است بینشی از مقاومت به انسولین،- مشخصه ی دیابت نوع 2- ارائه دهد. دانشمندان اکنون در حال ارزیابی وجود چنین مولکول مشابهی در انسان هستند. در صورت یافتن چنین گیرنده ای، دانشمندان می توانند روشهای درمانی و پیشگیری جدیدی را برای دیابت با هدف قرار دادن این گیرنده های طعمه ابداع کنند.

دکتر متیو گیل، نویسنده اصلی این مقاله و دانشیار گروه پزشکی مولکولی در مرکز تحقیقات اسکریپس در فلوریدا، می گوید: این "decoy receptor"، یک لایه ی دیگر را به پیچیدگی درک ما از سیگنالینگ انسولین افزود.

دکتر كولن مورفی، متخصص ژنتیك از دانشگاه پرینستون، در یك تفسیر مرتبط با این تحقیق، نوشت: این کشف با توجه به تعداد بسیار زیاد پژوهشهایی که در مورد سیگنالینگ انسولین انجام شده است، حیرت آور است.

مورفی اظهار داشت: اهمیت گیرنده ای به نام DAF-2 در فهم ما از پیری و طول عمر، قابل بیان نیست. این کشف، سؤالات جدیدی را ایجاد می کند و نحوه ی تفکر ما را در مورد نقش DAF-2 در سیگنالینگ انسولین در تنظیم پیری و طول عمر تغییر خواهد داد.

هورمون انسولین از اهمیت باستانی و اساسی برای حیوانات برخوردار است و پروتئین های شبه انسولینی، حتی در ارگانیسم های ساده تری مانند باکتری ها، قارچ ها و کرم ها نیز یافت می شوند. در انسان، انسولین به عنوان یک سیگنال برای انواع سلولهای کلیدی عمل می کند و آنها را به سمت جذب گلوکز از خون هدایت می کند. این کار به ذخیره سازی انرژی سلولی کمک می کند و قند خون را در محدوده مطمئن نگاه می دارد.

محققان از دهه 1990 به این نتیجه رسیدند كه سیگنالینگ انسولین همچنین تنظیم كننده ی مهم طول عمر است. به عنوان مثال، آنها دریافتند که جهشهایی در ژن کد کننده ی گیرنده ی انسولینیDAF-2  ، در کرم  C. elegans، می تواند طول عمر این کرم را به بیش از دو برابر افزایش دهد.

دکتر گیل و همکارانش بر روی یک شکل متفاوت از این گیرنده در کرمC. elegans ، معروف به"DAF-2B" تمرکز کردند. این یک نسخه ی کوتاه شده از نسخه ی اصلی این گیرنده است که شامل محل اتصال معمول برای انسولین است، اما مانند نسخه اصلی قادر به ارسال یک سیگنال سلولی برای شروع تولید انسولین نیست.

محققان تأیید كردند كه ژن DAF-2B در تمام طول عمر كرم فعال است و آنها از فن آوری ویرایش ژنCRISPR  ، برای برچسب زدن بر این گیرنده با یك مولكول فلورسنت استفاده كرده و بدین ترتیب موقعیت آن را در بدن كرم دنبال نمودند. بر اساس این آزمایشات مشخص شد كهDAF-2B ، توسط سلولهایی به فضای اطراف بافتهای كرم ترشح می شود تا به عنوان یك طعمه برای گرفتن مولكولهای انسولین عمل می كند و از این طریق سیگنالینگ انسولین را كاهش دهد.

دکتر گیل می گوید: به طور معمول مولکول های انسولین در اطراف شناور می شوند و با گیرنده های انسولینی ارتباط برقرار می کنند تا سیگنال های انسولین را ایجاد کنند، اما وقتی به این گیرنده های decoy متصل شوند، هیچ سیگنالی تولید نمی کنند، بنابراین به نظر می رسد تولید این decoyها راهی برای تعدیل سیگنالینگ انسولین باشد.

دانشمندان دریافتند که تولید بیش از حدDAF-2B ، می تواند کرمها را به حالت نیمه خفته در آورد که به طور معمول در صورت کمبود غذا و سیگنالینگ پایین انسولین رخ می دهد. تولید بیش از حد  DAF-2B ، طول عمر کرم را نیز افزایش داد.

اگرچه کشف این مکانیسم برای تنظیم سیگنالینگ انسولین یک پیشرفت اساسی در علوم بنیادی است، اما همچنین یک روش جدید برای تفکر در مورد دیابت و حتی پیری را پیشنهاد می دهد. دلایل دقیق مقاومت به انسولین که زمینه ساز دیابت است و همچنین در پیری طبیعی تا حدودی دیده می شود، هرگز به طور کامل روشن نشده بود.

دکتر گیل می گوید: یك احتمال این است كه مقاومت به انسولین در اثر تولید غیر طبیعی یك گیرنده ی کوتاه شده ی انسولین(truncated, 'decoy' insulin receptor) مانند آنچه كه در کرم C. elegansیافتیم، ایجاد شود.گیرنده یDAF-2B  ، از همان ژن کد کننده ی گیرنده ی  DAF-2، تولید می شود و هنگامی ایجاد می شود کهRNA ی رونویسی شده از ژن DAF-2، قطعه قطعه شده و مجددا به شکل جدیدی به هم وصل شود. این فرآیند کهalternative splicing  نام دارد در بسیاری از ژن ها شناخته شده است، اما دکتر گیل خاطر نشان کرد که این فرآیند اغلب با پیری یا انواع خاصی از بیماریها از تنظیم خارج می شود.

وی ادامه داد: می توان اینطور تصور کرد که در ابتدای زندگی، ترکیب و بیان این ایزوفرم کوتاه از گیرنده(DAF-2B ) بشدت تحت نظارت و تنظیم است، اما پس از آن با تغییر وسیع تری در سیستم splicing، به دلیل بیماری یا پیری از تنظیم خارج و منجر به مقاومت به انسولین می شود.

اگر چنین باشد، و اگر انسان نیز یک گیرنده ی انسولینی طعمه مانند DAF-2B داشته باشد، بازگرداندن تنظیم آن در افرادی که مقاومت به انسولین دارند ممکن است یک استراتژی جدید برای سلامت متابولیک بهتر باشد.

منبع:

eLife, 2020; 9 DOI: 10.7554/eLife.49917

www.sciencedaily.com/releases/2020/02/200225133733.htm